◎本報記者 張佳星

　　5月19日，《柳葉刀·血液學(xué)》報告了亞洲首個(gè)肝臟靶向血友病B基因治療的臨床研究結果：10名血友病患者接受基因治療平均58周后，他們的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%。該研究由中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院暨中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所(以下簡(jiǎn)稱(chēng)血研所)與華東理工大學(xué)藥學(xué)院團隊合作完成。

　　“因為少了一塊基因‘圖紙’，血友病人體內造不出凝血因子。如果能用載體把‘圖紙’送去補上，凝血因子造出來(lái)，病人就不會(huì )流血不止了。”5月23日，論文通訊作者、血研所副所長(cháng)張磊對科技日報記者形象地介紹了該基因治療的基本原理。

　　原理說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，但人體內錯綜復雜、防守森嚴，“圖紙”能不能不驚動(dòng)免疫系統準確抵達？“外來(lái)”基因能不能與“土著(zhù)”環(huán)境融為一體啟動(dòng)表達？臨床治療對前述的每一步都有著(zhù)嚴格的要求。

　　新型載體擁有自主知識產(chǎn)權

　　“工欲善其事必先利其器。”張磊介紹，治療用載體為我國自主研發(fā)的腺相關(guān)病毒(AAV)載體，功能基因也做了高效能的優(yōu)化。

　　在基因治療中，載體好比“貨車(chē)”，新“貨車(chē)”可以“精準定位”目的地，“跑偏”幾率小。

　　據介紹，治療用載體由華東理工大學(xué)藥學(xué)院肖嘯教授團隊研發(fā)、生產(chǎn)，并擁有知識產(chǎn)權。通過(guò)基因工程技術(shù)，肖嘯團隊開(kāi)發(fā)出一種新型的AAV衣殼，讓AAV具有了肝臟向性高的特點(diǎn)。

　　“從臨床上來(lái)講，這種新型載體能讓基因治療適合更多的患者。”論文第一作者、血研所主任醫師薛峰介紹，新載體選用的AAV血清型在人群中預先存在抗體的比例較其他一些野生型AAV低，可以理解為適合用這種載體治療的患者更多。

　　為了更進(jìn)一步提高基因治療效率，“貨車(chē)”運送的基因也進(jìn)行了優(yōu)化設計。薛峰介紹，向肝細胞中遞送的是可以表達高活性的因子IX突變體，這種被稱(chēng)為FIX Padua的高活性突變體，在與野生型FIX含量相同的情況下止血能力更佳。

　　創(chuàng )新治療策略能預防過(guò)度免疫

　　基因治療的“利器”研制好了，在臨床治療中能不能起作用呢？

　　如果一切順利，載體將基因遞送到細胞核內后，基因將脫離載體成為環(huán)狀DNA，肝細胞按照DNA中的“密碼”生成凝血因子釋放到血液中，提高患者體內的因子水平，達到治療作用。

　　但現實(shí)情況不會(huì )像想象地那樣順理成章。張磊解釋?zhuān)谝酝幕蛑委熍R床研究中，部分患者會(huì )出現轉氨酶升高、凝血因子上升后下降的情況，這是體內免疫系統對呈遞病毒衣殼的肝細胞的免疫殺傷作用，導致肝細胞被破壞，療效下降。

　　“為了解決這個(gè)問(wèn)題，我們創(chuàng )新治療策略，在預防的同時(shí)提升了監測敏感度。”張磊解釋?zhuān)A防性使用糖皮質(zhì)激素提前抑制患者的免疫反應，同時(shí)開(kāi)展單細胞測序免疫監測研究，更敏感監測并適時(shí)應對出現的免疫增強反應。

　　經(jīng)臨床試驗注冊后，研究團隊對10名血友病患者開(kāi)展了治療，并進(jìn)行了平均58周的隨訪(fǎng)。研究顯示，患者的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%。

　　“在臨床上，凝血因子活性大于20%—30%時(shí)，患者基本上可以沒(méi)有任何自發(fā)性出血，一般損傷后出血也不會(huì )過(guò)多，已經(jīng)可以像正常人一樣生活，一般不需要接受凝血因子替代治療，這種我們也稱(chēng)之為臨床治愈。”張磊說(shuō)。

　　繼2012年首個(gè)基于A(yíng)AV的基因治療藥物在歐洲獲批上市以來(lái)，單基因缺失造成的遺傳性疾病有了治愈的可能，科學(xué)家們已對包括血友病在內的多種疾病開(kāi)啟基因治療臨床研究。但在研發(fā)的過(guò)程中，由于受制于基因工具的自主性、有效性、優(yōu)化平臺等多方面因素，截至目前，血友病的高水平治療技術(shù)仍由部分發(fā)達國家的醫療機構掌握。研究結果顯示，該研究治療效果達到國際水平，使我國具備了高水平基因治療血友病的能力。