為衰老機制的探索開辟嶄新方向

　　我科學(xué)家在靈長類動物脊髓中發(fā)現(xiàn)新細胞亞型

　　◎本報記者 張佳星

　　11月1日，《自然》線上發(fā)表中國科學(xué)院動物研究所與北京基因組研究所聯(lián)合研究團隊的最新發(fā)現(xiàn)，該研究歷時7年找到一種對運動神經(jīng)元有毒的細胞亞型，團隊將其命名為“AIMoN-CPM”。

　　“通過對單細胞的分析，我們在老年靈長類動物脊髓中發(fā)現(xiàn)了一群特有的細胞，這群細胞總是圍繞在衰老運動神經(jīng)元周圍。”論文共同通訊作者、中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧告訴科技日報記者，這種特有的聚集一定有生命活動的目的，經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，這群細胞分泌一種“毒性”蛋白，可讓運動神經(jīng)元加速衰老。

　　發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元受損來源

　　俗話說，人老先老腿。可見，人體衰老后最先退化的是運動能力。

　　“我們的研究也證實運動神經(jīng)元是脊髓中對衰老最為敏感的細胞類型。”論文第一作者、中國科學(xué)院動物研究所助理研究員孫淑慧介紹，神經(jīng)組織學(xué)分析研究表明，隨著靈長類動物脊髓的運動神經(jīng)元細胞中衰老相關(guān)標志物顯著增加，神經(jīng)元功能呈退化趨勢。

　　僅占脊髓全部細胞0.3%—0.4%的運動神經(jīng)元細胞為什么在衰老過程中“首當(dāng)其沖”？它們遭遇了什么？

　　為了打開這個謎團，團隊為靈長類動物衰老的脊髓繪制了一張單細胞水平的高分辨率活動軌跡圖。“軌跡圖錯綜復(fù)雜、細胞和分子類型多樣，必須精細繪制才能發(fā)現(xiàn)端倪。”論文共同通訊作者、中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員張維綺表示，這部分研究耗時較長。通過組織病理學(xué)、細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)分析，研究人員在衰老的運動神經(jīng)元周圍發(fā)現(xiàn)一種新的細胞亞型(AIMoN-CPM)，它們通過分泌幾丁質(zhì)酶1蛋白激活周邊運動神經(jīng)元中的特定信號導(dǎo)致后者衰老。

　　據(jù)介紹，正常情況下，人體內(nèi)的幾丁質(zhì)酶1濃度很低，可幫助人體對抗帶有幾丁質(zhì)的病原。但在特定疾病狀態(tài)下它會被數(shù)千倍激活，造成炎癥或損傷。在過去相關(guān)機制機理研究尚不夠清晰，而此次研究正是明確了一種新的神經(jīng)細胞亞型是幾丁質(zhì)酶1的來源，為衰老機制的探索開辟了嶄新方向。

　　明晰最新人體衰老路徑

　　“我們在老年人和老年猴的腦脊液和血清中，均發(fā)現(xiàn)了幾丁質(zhì)酶1顯著升高的情況。”張維綺表示，這證明我們團隊在分子層面發(fā)現(xiàn)的軌跡圖確實存在于人的機體中。

　　為了進一步驗證全新細胞亞群分泌的幾丁質(zhì)酶1對運動神經(jīng)元具有毒性，研究者借助手術(shù)機器人將幾丁質(zhì)酶1注射到猴的腦脊液中，發(fā)現(xiàn)其可促發(fā)衰老及軸突傳導(dǎo)功能障礙，損傷機體運動能力。

　　如何驗證人的脊髓運動神經(jīng)元也會受到幾丁質(zhì)酶1的毒性影響呢？“人體神經(jīng)系統(tǒng)研究一直受困于體內(nèi)研究，為此，我們在體外干細胞分化的基礎(chǔ)上，建立了人類運動神經(jīng)元與微環(huán)境的體外相互作用模型，對人體神經(jīng)運動進行細胞層面的仿真。”論文共同通訊作者、中國科學(xué)院動物研究所研究員曲靜說。

　　利用這種創(chuàng)新體系，研究團隊證明阻斷幾丁質(zhì)酶1的抗體可以有效阻斷老年腦脊液對神經(jīng)元的促衰作用。研究人員還利用該體系進行了藥物篩選評價，發(fā)現(xiàn)維生素C能有效抑制幾丁質(zhì)酶1造成的運動神經(jīng)元衰老。

　　“我們對老年食蟹猴開展了為期3年的維生素C干預(yù)研究。”曲靜表示，非人靈長類動物體內(nèi)實驗表明，長期口服維生素C可明顯改善老年食蟹猴脊髓運動神經(jīng)元的衰老。

　　學(xué)界認為，當(dāng)前脊髓及其運動神經(jīng)元隨衰老變化的研究非常有限，該研究首次從衰老的角度建立了靈長類動物脊髓小膠質(zhì)細胞失調(diào)、幾丁質(zhì)酶升高與運動神經(jīng)元退變之間的因果聯(lián)系。