■記者 溫才妃

　　一個(gè)普通人做一次血液全蛋白質(zhì)組的質(zhì)譜檢測，能獲得哪些有意義或有趣的信息？誰(shuí)會(huì )成為蛋白組領(lǐng)域的23andMe（DNA鑒定公司）？

　　去年7月，當人類(lèi)蛋白質(zhì)組98.5%的蛋白質(zhì)結構被AlphaFold算法破譯時(shí)，就有不少網(wǎng)友在知乎提出了這一問(wèn)題。還有一些投資者干脆直接詢(xún)問(wèn)上市公司，是否有涉及人工智能（AI）在生命科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展計劃和技術(shù)儲備。

　　雖然蛋白質(zhì)組學(xué)研究并非新鮮概念，但隨著(zhù)AI技術(shù)的突破，蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)應用開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)化正在快速發(fā)酵。

　　今年年初，人工智能蛋白質(zhì)組診斷服務(wù)提供商西湖歐米（杭州）生物科技有限公司宣布完成數億元Pre-A輪融資。他們開(kāi)發(fā)的用于甲狀腺結節診斷的臨床實(shí)驗室自建項目（LDT）產(chǎn)品，也問(wèn)世在即。

　　蛋白質(zhì)組學(xué)+AI，會(huì )不會(huì )是下一個(gè)市場(chǎng)焦點(diǎn)？

　　新算法重塑蛋白質(zhì)組學(xué)

　　有人調侃，蛋白質(zhì)組學(xué)概念之所以在二級市場(chǎng)遇冷，首要原因是人們并不清楚它究竟是什么。

　　但其實(shí)，它是開(kāi)啟精準醫療的鑰匙。

　　電影《我不是藥神》中的神藥“格列衛”，其靶點(diǎn)就是一個(gè)融合蛋白，通過(guò)藥物小分子抑制融合蛋白，最終控制慢性髓性白血病的發(fā)展。換句話(huà)說(shuō)，誰(shuí)更“懂”蛋白質(zhì)，誰(shuí)就能找到那把破解重大疾病、研發(fā)新藥的鑰匙。

　　然而，“傳統的蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)和方法，并不完全適合用來(lái)研究蛋白質(zhì)系統，所缺乏的是對蛋白質(zhì)進(jìn)行定量數據積累的過(guò)程，而且沒(méi)有一個(gè)合適的算法。”西湖大學(xué)特聘研究員、西湖歐米創(chuàng )始人郭天南說(shuō)。

　　AlphaFold的出現讓科學(xué)界看到了曙光。

　　2021年7月，人工智能公司DeepMind和歐洲生物信息研究所合作，發(fā)布由AlphaFold預測的蛋白結構數據庫，完成了人類(lèi)蛋白質(zhì)組98.5%的蛋白質(zhì)結構預測。這被認為是本世紀最重要的科學(xué)突破之一。

　　隨后，DeepMind在《自然》公布了AlphaFold2的源代碼。AlphaFold2可在幾分鐘內破譯一般蛋白質(zhì)的三維結構，還能預測一個(gè)由2180個(gè)氨基酸相連的大蛋白質(zhì)結構。

　　“在A(yíng)lphafold2之前，AI技術(shù)一直沒(méi)有真正進(jìn)入微觀(guān)的生命世界。但實(shí)際上，AI技術(shù)之于微觀(guān)生命世界不僅是一個(gè)必要條件，也是一個(gè)充分條件。”郭天南說(shuō)。

　　如果沒(méi)有AI技術(shù)，人類(lèi)的理解力不可能弄清如此多的蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)，因為它實(shí)在太復雜了。“基因相對穩定，一個(gè)人一輩子做一次基因測序就夠了，但蛋白質(zhì)無(wú)時(shí)無(wú)刻不在發(fā)生變化，一場(chǎng)感冒都會(huì )改變很多細胞、蛋白質(zhì)。而精準醫學(xué)就是根據病人當前的情況，給他提供最合適的診斷和治療方法。有了蛋白質(zhì)組學(xué)+AI，精準醫學(xué)將會(huì )提高到另一個(gè)層面。”郭天南說(shuō)。

　　AI助力催生精準醫療

　　十幾年前，郭天南在武漢協(xié)和醫院血液科學(xué)習、工作。他清楚地記得，一盒格列衛30多萬(wàn)元，科室把它買(mǎi)下來(lái)，一顆一顆賣(mài)給病人。后來(lái)，他遠赴瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，師從蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的開(kāi)拓者之一Ruedi Aebersold。

　　2017年歸國后，他把高通量質(zhì)譜技術(shù)帶到了西湖大學(xué)實(shí)驗室。簡(jiǎn)而言之，這項技術(shù)就是給數以萬(wàn)計的蛋白質(zhì)“測體重”，通過(guò)精確到小數點(diǎn)后30位，去辨別A君、B君。要知道在微觀(guān)世界，蛋白質(zhì)始終處于變化之中，尚無(wú)任何技術(shù)可以通過(guò)分子表面特征去做識別。而高通量質(zhì)譜技術(shù)則可以給蛋白質(zhì)的運動(dòng)“拍電影”，當藥物進(jìn)入細胞后，記錄蛋白質(zhì)變化所產(chǎn)生的大數據。

　　“質(zhì)譜用于記錄分子量，高通量則要求快，從中推斷出它是什么樣的蛋白質(zhì)、有多少量。”郭天南告訴《中國科學(xué)報》。

　　精準醫療主要涉及診斷與治療兩方面，西湖歐米在這兩方面均有布局。

　　甲狀腺結節是人群中的高發(fā)病，有30%的甲狀腺結節無(wú)法識別惡性、良性，很多病人在心理壓力之下挨了不必要的一刀，而失去甲狀腺的病人須終身服藥。西湖歐米將蛋白質(zhì)組結合AI技術(shù)開(kāi)發(fā)出的LDT產(chǎn)品，能夠讓這30%的病人中的絕大部分避免挨刀。

　　郭天南還有一個(gè)“小目標”，就是通過(guò)研發(fā)成本降至1/10的LDT產(chǎn)品，讓其成為物美價(jià)廉的診斷方法。

　　而更讓科學(xué)家與市場(chǎng)興奮的是，AI也賦予制藥更多想象空間。與國內不同，國外制藥公司非常重視開(kāi)發(fā)新的藥物靶點(diǎn)，目前已發(fā)現的藥物靶點(diǎn)約有500個(gè)，而約40%的藥物是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶點(diǎn)發(fā)現和設計的。

　　在A(yíng)I制藥中，高通量質(zhì)譜技術(shù)是公認的實(shí)際使用中最有效的測量選擇。在郭天南看來(lái)，至少可以在兩方面入手：產(chǎn)生與制藥相關(guān)的蛋白質(zhì)數據，聯(lián)合AI模型，建立比藥物篩選更有效的新方法，促進(jìn)新藥研發(fā)；建立一個(gè)基于蛋白質(zhì)、大數據和AI技術(shù)的新藥物生產(chǎn)與質(zhì)控流程，找到最佳藥物生產(chǎn)方法。

　　目前，他正在同多個(gè)國際制藥公司合作開(kāi)發(fā)藥物靶點(diǎn)，并配合醫院、藥廠(chǎng)開(kāi)展相關(guān)制藥工作。

　　想象空間可能更大

　　對比二級市場(chǎng)尚未“顯山露水”，近年來(lái)，蛋白質(zhì)組學(xué)在一級市場(chǎng)迎來(lái)了它的“小陽(yáng)春”。

　　2020年，蛋白質(zhì)工程服務(wù)商拜譜生物宣布完成千萬(wàn)級Pre-A輪融資；蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)及產(chǎn)品銷(xiāo)售商中科新生命宣布完成2億元A輪融資；蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)及應用商景杰生物宣布完成5.3億元人民幣的B輪融資。

　　郭天南所在的西湖歐米于1月13日宣布完成數億元Pre-A輪融資。該輪融資由倚鋒資本和高瓴創(chuàng )投共同領(lǐng)投，高榕資本、冪方資本和西湖科創(chuàng )投跟投。去年西湖歐米已完成了天使輪和天使+輪融資。

　　如今，蛋白質(zhì)組學(xué)方法被應用于腎癌、肝癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等癌癥的臨床研究和診治。科學(xué)家們紛紛表示，蛋白質(zhì)組學(xué)驅動(dòng)的精準醫學(xué)（PDPM）新時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

　　高榕資本執行董事樂(lè )貝林告訴《中國科學(xué)報》，用蛋白質(zhì)做診斷、藥物抗體開(kāi)發(fā)以及蛋白原料的公司此前受到資本青睞，它們分別代表了蛋白質(zhì)在終端及原料中間體的應用。與此同時(shí)，布局蛋白質(zhì)產(chǎn)業(yè)上游端，比如全新發(fā)現的大數據端蛋白質(zhì)組，近年來(lái)也備受關(guān)注。

　　“以往，蛋白質(zhì)組在樣本大小、類(lèi)型以及單位樣本所產(chǎn)生的數據量上有所限制。因此，我們更青睞在基礎數據方法學(xué)上有創(chuàng )新和獨到的技術(shù)，并能產(chǎn)生高質(zhì)量數據的公司。”樂(lè )貝林說(shuō)。

　　掌握基礎方法學(xué)最核心的技術(shù)，可實(shí)現極小微量樣本蛋白質(zhì)組的分析，擁有多樣化的臨床樣本處理能力、獨到的數據分析解讀能力，以及醫學(xué)背景出身的郭天南是公司很好的“翻譯官”……這些都是西湖歐米被資本方看中的原因。

　　從人類(lèi)基因組計劃啟動(dòng)到最近十年，境內外涌現了一批上市公司，如華大基因、腫瘤NGS公司GRAIL、蛋白質(zhì)組學(xué)公司SEER。“蛋白質(zhì)組學(xué)理論上可以復制基因組在診斷上的路線(xiàn)，甚至走得更加深入。進(jìn)一步看，蛋白質(zhì)組學(xué)的應用從診斷邁向治療，想象空間可能更大。”樂(lè )貝林說(shuō)，這也是對郭天南在該階段嘗試AI制藥的信心和期待所在。

　　能否步入深水區，發(fā)現有代表性的藥物靶點(diǎn)，并把它做成全新的藥物，是科學(xué)家孜孜以求的目標。如中國科學(xué)院院士、軍事醫學(xué)科學(xué)院院長(cháng)賀福初在肝癌方向發(fā)現了很好的靶點(diǎn)，并在靶點(diǎn)上進(jìn)行了藥物篩選。“下一步，蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)積累能否在藥物的創(chuàng )新性研發(fā)上有所突破，我們拭目以待。”樂(lè )貝林說(shuō)。

　　如果將視野再拓展一些，除了重大疾病之外，蛋白質(zhì)與生活中的慢病、代謝類(lèi)疾病也有緊密關(guān)系。與蛋白質(zhì)組學(xué)相結合的藥物、食品、保健品等終端產(chǎn)品，均未來(lái)可期。

　　《中國科學(xué)報》 (2022-03-14 第4版 科創(chuàng ))