作為卒中二級預防雙抗治療方案，我國研究團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”被美國、歐洲、加拿大等多個(gè)國家和地區的腦血管病權威指南作為最高級別證據推薦。

　　◎本報記者 代小佩

　　今年是《柳葉刀—神經(jīng)病學(xué)》創(chuàng )刊20周年。日前，該刊回顧了近20年改變卒中臨床實(shí)踐的15項重大進(jìn)展，其中包括由我國國家神經(jīng)系統疾病臨床醫學(xué)研究中心教授王擁軍團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”(以下簡(jiǎn)稱(chēng)CHANCE研究)，該研究也成為亞洲唯一一項入選的研究。

　　2001年，天壇國際腦血管病會(huì )議(以下簡(jiǎn)稱(chēng)天壇會(huì ))誕生。這推動(dòng)了我國腦血管病研究與國際接軌。

　　2002年卒中單元被引進(jìn)我國，這讓我國腦血管病的臨床實(shí)踐方式與國際的距離大大縮短。此后20年，從世界卒中組織參與主辦天壇會(huì )，再到中國卒中學(xué)會(huì )成立，我國腦血管病研究從弱到強、從小到大，其中的“高光時(shí)刻”正是CHANCE研究。

　　CHANCE研究開(kāi)啟短程雙抗新路徑

　　長(cháng)期以來(lái)，業(yè)內普遍認為，對缺血性腦血管病患者的藥物治療以抗栓(抗凝或抗血小板)為主。

　　單一的抗血小板(即阿司匹林單藥治療)雖能降低缺血性腦血管病復發(fā)和死亡風(fēng)險，但三個(gè)月復發(fā)率仍然超過(guò)10%，給患者本人、患者家庭和社會(huì )造成沉重負擔。

　　因此，有人提出，采用阿司匹林與氯吡格雷雙靶點(diǎn)聯(lián)合抗血小板藥物治療(雙抗治療)來(lái)降低卒中復發(fā)風(fēng)險。理論上，雙抗治療可產(chǎn)生協(xié)同效應，增強抗血小板療效，防止卒中復發(fā)。但3個(gè)相關(guān)的國際大型臨床試驗均告失敗。

　　對此，王擁軍提出了3個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：使用雙抗治療時(shí)哪些患者可能受益？用藥時(shí)間應該是多長(cháng)？用藥劑量應該是多少？

　　為了回答這3個(gè)問(wèn)題，在國家重大新藥創(chuàng )制科技專(zhuān)項支持下王擁軍帶領(lǐng)團隊啟動(dòng)CHANCE研究。

　　“關(guān)于適宜人群，我們通過(guò)既往大數據分析發(fā)現，短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中患者更適合雙抗治療；關(guān)于用藥劑量，我們通過(guò)血小板活性相關(guān)基礎研究找到了最佳負荷劑量。”CHANCE研究參與者之一、國家神經(jīng)系統疾病臨床醫學(xué)研究中心副主任醫師荊京告訴科技日報記者。

　　關(guān)于用藥時(shí)長(cháng)的問(wèn)題最難回答。歐美權威指南此前認為，使用90天雙抗治療患者獲益最大。“但我們經(jīng)過(guò)反復研究特別是大數據分析，最終花了幾年時(shí)間明確，21天的雙抗治療能讓患者獲益最大。”王擁軍說(shuō)，21天方案是決勝的關(guān)鍵。

　　王擁軍團隊創(chuàng )造性地提出，在卒中患者發(fā)病后24小時(shí)內，啟動(dòng)中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙靶點(diǎn)聯(lián)合抗血小板藥物治療，短程應用21天，能使高危患者卒中復發(fā)風(fēng)險下降32%，且未增加出血風(fēng)險。“這完全是我國研究者原創(chuàng )的成果。”荊京說(shuō)。

　　2013年2月，CHANCE研究成果發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。作為卒中二級預防雙抗治療方案，這項研究被美國、歐洲、加拿大等多個(gè)國家和地區的腦血管病權威指南作為最高級別證據推薦。21天定律(21-day rule)成為國際缺血性腦血管病雙抗治療的金標準。歐洲藥品管理局也首次依據我國學(xué)者發(fā)起的試驗改寫(xiě)氯吡格雷的說(shuō)明書(shū)。

　　“這是我國在腦血管病領(lǐng)域樹(shù)立的首個(gè)國際標準，是我國在卒中二級預防領(lǐng)域‘從0到1’的重大突破。”王擁軍說(shuō)，CHANCE研究突破了我國重大新藥創(chuàng )制臨床評價(jià)的瓶頸，樹(shù)立了我國臨床研究的信心。

　　“按照相關(guān)數據推算，這一新的藥物使用方案已累計減少我國數十萬(wàn)腦血管病復發(fā)病例，累計減少患者住院花費超百億元。該方案已在世界范圍內廣泛應用，預計每年可減少全球卒中復發(fā)人數30萬(wàn)例。”王擁軍說(shuō)。

　　我國卒中臨床研究體系日臻完善

　　王擁軍告訴記者，CHANCE研究的最大意義是引領(lǐng)國內臨床研究方法學(xué)變革，可為今后的研究工作提供很好的借鑒。

　　一是要做好頂層設計。“把臨床問(wèn)題逐步變成研究問(wèn)題，再變?yōu)檠芯考僬f(shuō)、研究設計、標準操作程序，這對我國臨床醫生來(lái)說(shuō)是巨大考驗。”王擁軍表示，CHANCE研究在頂層設計方面取得突破，并積累了與國際頂級團隊對話(huà)的經(jīng)驗。

　　二是要不斷完善研究體系。“CHANCE研究之前我國臨床研究是沒(méi)有項目管理制的，缺乏成熟的專(zhuān)業(yè)方法學(xué)團隊。而CHANCE研究留下了非常專(zhuān)業(yè)的一支隊伍，其設計、統計、數據、物流、項目、資金、檔案等每個(gè)環(huán)節都由最專(zhuān)業(yè)的人管理。”王擁軍說(shuō)，當時(shí)全國參加CHANCE研究的有114家醫院，此后更多的醫院加入到CHANCE的系列研究(CHANCE2研究、CHANCE3研究)中來(lái)。截至目前，全國腦血管病臨床研究協(xié)作網(wǎng)成員已超過(guò)2000家，我國腦血管病臨床研究合作體系不斷完善。

　　三是要有專(zhuān)業(yè)培訓。“長(cháng)期以來(lái)，我國的臨床試驗沒(méi)有學(xué)歷教育。CHANCE研究暴露了我國臨床研究的短板，因此我們在首都醫科大學(xué)建立了我國首個(gè)臨床試驗學(xué)系，培養臨床試驗方面的人才。”王擁軍表示。

　　近年來(lái)，我國卒中研究水平不斷提升，并開(kāi)始影響世界。目前，我國卒中研究在國際上形成了兩個(gè)爆發(fā)點(diǎn)：一是抗栓治療，二是動(dòng)脈內介入治療。王擁軍認為，這得益于我國整體科技環(huán)境越來(lái)越好，科技創(chuàng )新備受重視，臨床研究投入不斷加大。

　　“現在，我國卒中的臨床研究體系逐漸完善。國家神經(jīng)系統疾病臨床醫學(xué)研究中心已建成全球最大的由有研究能力的醫院組成的協(xié)同網(wǎng)絡(luò )。協(xié)同網(wǎng)絡(luò )成員平時(shí)統一參加培訓，有研究項目時(shí)共用一個(gè)標準、倫理體系和管理辦法，這提高了研究速度和質(zhì)量。”王擁軍表示，在強大體系的加持下，我國在國際多中心臨床試驗中總能有最優(yōu)異的成績(jì)。

　　尋找腦血管病新藥未來(lái)要靠大數據

　　王擁軍認為，當下，我國腦血管病研究在基礎研究方面仍較為薄弱。“為在腦血管病基礎研究方面實(shí)現超越，我國需要另辟蹊徑。”他說(shuō)。

　　王擁軍介紹，過(guò)去找新藥都是靠知識驅動(dòng)，即弄清楚某個(gè)分子的生理、病理作用后，再在動(dòng)物身上做實(shí)驗，如果動(dòng)物實(shí)驗證明有效再開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗。

　　所謂另辟蹊徑，就是靠數據驅動(dòng)來(lái)找新藥，也就是從臨床隊列的數據中找規律，一旦發(fā)現規律就回頭在細胞和動(dòng)物身上確定其生理和病理效應。在此模式下，新藥發(fā)現流程是先建大隊列，測出大隊列里的樣本(血液、尿液、糞便等)多組學(xué)數據，利用多組學(xué)生物信息分析，鎖定與臨床問(wèn)題相關(guān)的目標分子。

　　“如果計算發(fā)現數據上有關(guān)聯(lián)的分子，就把它列為潛在藥物靶點(diǎn)，再到實(shí)驗室進(jìn)行驗證，尋找干預方式，接著(zhù)依次進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗、臨床試驗。這就是從臨床大數據找新藥靶點(diǎn)的數據驅動(dòng)模式。”王擁軍表示。

　　王擁軍表示，實(shí)現新藥轉化全鏈條有3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：一是高質(zhì)量隊列；二是多組學(xué)為基礎的大數據平臺；三是有一個(gè)熟悉多組學(xué)生物信息分析的團隊。“我國在這個(gè)領(lǐng)域有先天優(yōu)勢，也建立了全球最大的腦血管病多組學(xué)平臺STROMICS，新藥靶點(diǎn)發(fā)現和研發(fā)速度大大加快。”王擁軍說(shuō)。

　　此外，國家神經(jīng)系統疾病臨床醫學(xué)研究中心每年開(kāi)展“physician scientist(醫生科學(xué)家)”計劃，培養醫生科學(xué)家，中國卒中學(xué)會(huì )也在推動(dòng)“卒中研究未來(lái)領(lǐng)導”計劃。