今天離開(kāi)家時(shí)關(guān)門(mén)了嗎？剛才打招呼的那個(gè)人叫什么名字來(lái)著(zhù)？……在日常生活中碰到這類(lèi)突然“想不起來(lái)”的事，人們的第一反應往往是：糟糕，我不會(huì )是得了阿爾茨海默病吧？

　　阿爾茨海默病（英語(yǔ)簡(jiǎn)稱(chēng)AD）俗稱(chēng)“老年癡呆”，是癡呆癥中最常見(jiàn)的類(lèi)型，多發(fā)于老齡人群，記憶衰退是這種疾病最顯著(zhù)的臨床表現之一。目前，全球約有5000萬(wàn)人罹患阿爾茨海默病，中國的患者約為1000萬(wàn)名。然而時(shí)至今日，阿爾茨海默病的發(fā)病機制仍尚不明確，“我們?yōu)槭裁磿?huì )忘記”依然是未解之謎。

　　近日，西湖大學(xué)施一公團隊在該領(lǐng)域取得重大原創(chuàng )發(fā)現——找到了可能觸發(fā)阿爾茨海默病記憶衰退的“機關(guān)”。這一發(fā)現對理解阿爾茨海默病的發(fā)病機制和開(kāi)展針對性的藥物設計具有重要意義。相關(guān)研究結果日前在線(xiàn)發(fā)表于《細胞研究》。

　　關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機制，學(xué)界存在著(zhù)幾種假說(shuō)，Aβ假說(shuō)是其中較為主流的說(shuō)法之一，即大腦中的β—淀粉樣蛋白（Aβ）過(guò)度表達聚集成淀粉樣斑塊，誘發(fā)了阿爾茨海默病。基于此假說(shuō)開(kāi)發(fā)的藥物，目前沒(méi)有一種能完全逆轉阿爾茨海默病的疾病發(fā)展。

　　隨著(zhù)基因測序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現，APOE4是阿爾茨海默病最大的風(fēng)險基因。據論文共同第一作者、西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后周家耀介紹，APOE基因位于人類(lèi)的第十九號染色體上。基因要行使功能需要翻譯成蛋白質(zhì)，APOE基因主要負責編碼載脂蛋白E，即APOE蛋白。

　　APOE蛋白是人體載脂蛋白之一，主要參與人體脂蛋白的轉化和代謝。比如，人體肝臟所產(chǎn)生的膽固醇，可以“搭載”APOE蛋白，通過(guò)血液運輸到身體的各個(gè)部位。APOE蛋白全長(cháng)有299個(gè)氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3種亞型。研究發(fā)現，APOE2的攜帶者，不易患阿爾茨海默病；而APOE4的攜帶者，患病風(fēng)險成倍增加。因此，找到APOE4的受體，可能是破解阿爾茨海默病的關(guān)鍵。

　　此前的研究發(fā)現，小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)突觸的剪切功能會(huì )在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導致患者失憶。而小膠質(zhì)細胞能否執行功能，可能與LilrB蛋白有關(guān)。那么，APOE蛋白與LilrB蛋白之間是否存在某種聯(lián)系？

　　“在大量研究基礎上，我們建立起新的猜測：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4結合，而不與APOE2結合。”周家耀解釋說(shuō)，這一猜想如果成立，或有可能解釋阿爾茨海默病的生物化學(xué)原理：APOE4與LilrB蛋白的結合激活小膠質(zhì)細胞，導致了神經(jīng)突觸的剪切，進(jìn)而致使失憶并引發(fā)阿爾茨海默病。這樣的結合，是否如游戲中的精巧“機關(guān)”，控制著(zhù)記憶的消失？

　　為驗證這個(gè)新猜想，施一公團隊開(kāi)展了一系列實(shí)驗，系統研究了LilrB人源家族的5個(gè)同源蛋白和3個(gè)APOE亞型之間的相互作用。結果正如他們所預期的：APOE4與LilrB3可以結合，APOE3結合較弱，而APOE2幾乎完全不結合。他們還進(jìn)一步證實(shí)了小膠質(zhì)細胞因為這種結合而“蘇醒”的事實(shí)，即APOE4與LilrB3結合后，會(huì )激活小膠質(zhì)細胞。

　　“這項研究找到了阿爾茨海默病患者記憶衰退的機制，為人類(lèi)對付阿爾茨海默病帶來(lái)一線(xiàn)曙光。”據周家耀介紹，研究團隊將在該成果的基礎上深入開(kāi)展阿爾茨海默病相關(guān)研究，并布局阿爾茨海默病的藥物研發(fā)。（吳月輝）