近日，“抗癌神藥”AOH1996引發(fā)熱議。據了解，8月1日《細胞·化學(xué)生物學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了美國癌癥治療和研究機構希望城市的科研成果。該文章表示，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一種口服小分子靶向化療藥物AOH1996。在臨床前研究中，該研究藥物能殺死所有實(shí)體瘤。

　　目前臨床上還沒(méi)有能殺死所有腫瘤的泛實(shí)體瘤抗癌藥物，因此這項研究成果引起了人們極大的關(guān)注。天津醫科大學(xué)第二醫院腫瘤科主任醫師王海濤表示，該研究藥物能抑制多種實(shí)體瘤的數據僅限于細胞實(shí)驗階段，尚未進(jìn)入臨床試驗。一般90%的研究藥物會(huì )在臨床試驗的路上敗下陣來(lái)。因此現在說(shuō)AOH1996是“抗癌神藥”還為時(shí)尚早。

　　能干擾癌細胞自我修復

　　AOH1996是一款處于研究階段的用來(lái)遏制腫瘤細胞增殖的口服小分子增殖細胞核抗原（PCNA）抑制劑。

　　為何PCNA可以成為抗癌靶點(diǎn)？

　　“癌細胞的快速增殖會(huì )使細胞內部產(chǎn)生復制和轉錄之間的沖突（TRC），即負責基因表達和基因組復制的兩個(gè)關(guān)鍵細胞機器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩定的主要原因。”王海濤介紹，癌細胞的這項特征也被應用于許多抗癌策略中，類(lèi)似DNA損傷修復抑制劑，就是通過(guò)抑制修復癌細胞損傷的DNA，從而達到消滅癌細胞的目的。PCNA是一種存在于所有真核細胞中的蛋白質(zhì)，在DNA合成和修復中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因此也被視為一個(gè)潛在的抗癌靶點(diǎn)。

　　研究人員在多種癌細胞系和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，他們發(fā)現AOH1996可以干擾細胞修復TRC，以轉錄依賴(lài)性方式誘導癌細胞產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，同時(shí)不中斷健康干細胞的生殖周期，因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細胞。

　　“這種抗癌原理使得AOH1996作用的腫瘤范圍比較廣，同時(shí)它又具備一定的靶點(diǎn)，可以更精準地打擊腫瘤，而不是像傳統化療那樣‘殺敵一千自損八百’。”王海濤表示。

　　真正的考驗還在臨床試驗

　　“雖然大家對AOH1996充滿(mǎn)期待，但是AOH1996距離臨床應用還很遠。”王海濤指出，AOH1996目前尚處于臨床前研究，從進(jìn)入臨床后到獲批上市一般還需要8—10年的時(shí)間。

　　臨床前的研究主要通過(guò)模型和動(dòng)物實(shí)驗，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物安全性和藥物毒理學(xué)的研究。然而無(wú)論是多么嚴謹的醫學(xué)理論和藥物治療模型都有可能在現實(shí)中無(wú)法實(shí)現。“人體的生態(tài)環(huán)境非常復雜，對細胞和動(dòng)物模型有效，并不代表對人有效。”王海濤說(shuō)，因此通過(guò)了臨床前研究，只能說(shuō)是見(jiàn)到了曙光，真正的考驗還在臨床試驗中。

　　Ⅰ期臨床主要觀(guān)察人體對新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)；Ⅱ期臨床是通過(guò)小范圍的患病人群，初步研究藥物的安全性和有效性；Ⅱ期臨床一旦有效，Ⅲ期臨床試驗就會(huì )擴大試驗樣本，更廣泛地考察新藥對人體的有效性、安全性以及使用過(guò)程中合并用藥等問(wèn)題。

　　這個(gè)過(guò)程不僅時(shí)間長(cháng)，而且“翻車(chē)”風(fēng)險非常高。

　　“而且泛實(shí)體瘤抗癌藥物研發(fā)最大的難度還在于，雖然理論上講泛實(shí)體瘤抗癌藥物可以殺滅所有腫瘤，但是在不同癌種中其效能差異非常大。”王海濤說(shuō)。

　　雖然研發(fā)難度不小，但科學(xué)家們依舊對泛實(shí)體瘤抗癌藥物的研發(fā)充滿(mǎn)熱情。比如，2017年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗（K藥）用于高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的多種實(shí)體瘤患者，有效率接近40%左右；2019年，FDA宣布批準恩曲替尼上市，治療NTRK基因融合的多種腫瘤；2020年，FDA又批準K藥“不限癌種”的高腫瘤突變負荷（TMB-H）的新適應證。

　　王海濤表示，雖然目前還不能稱(chēng)AOH1996為“抗癌神藥”，但其針對的PCNA靶點(diǎn)卻是個(gè)創(chuàng )新。因為在此前，該蛋白被認為是不可成藥的。目前，該研究藥物已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗，并且科學(xué)家們已經(jīng)驗證了該藥物獨特的作用機制，通過(guò)該機制抑制轉錄復制沖突的方案可能為選擇性殺死癌細胞開(kāi)辟新的途徑。（記者陳曦）